「每一个卵白质都正在细胞的宇宙里行走着，转化着。前沿本事能够跟踪它们的轨迹和转化，绘造卵白质表达和动态的全景图。连合AI大模子，希望修筑虚拟细胞。」

　　Nature的Technology Features栏目编造回头了空间卵白质组学的最新发达，深切商榷了这一周围怎样帮帮咱们理会细胞的组织、动态与疾病机造。

　　空间卵白质组学被Nature Methods选为 2024年度本过后，Nature杂志社对空间卵白组学本事前沿的又一深度分析。

　　但就像人类相通，卵白质并不部分于一个地点；正如Lundberg等磋商者正在迅速起色的空间卵白质组学周围中发掘的那样，咱们突出一半的卵白质都有多个 “举动场合”。很多卵白质拥有多重功用，凭据其所正在的地点，或者会担任分歧的脚色。同样，当卵白质崭露正在差池的管事场合时，细胞流程就会崭露题目。“这真正表领略 ‘一个基因，一个卵白质，一个功用’ 的概念是不确切的，” Lundberg说。

　　此时，卵白质组学则供应了完全数据，解说基因中的 “零件清单” 怎样拼装成体内的各式细胞类型。通过将卵白质品貌与其物理地点对应起来，空间卵白质组学揭示了这些卵白质（以及细胞）怎样正在机合中机合起来。目前有两种根基手段：荧光显微成像和定量质谱。这两种手段互补，两个大型图谱项目显示收景象运用这些手段的强壮力气。

　　免疫荧光手段正在磋贩子员已知他们要寻找的卵白质而且有适宜的抗体来象征时效益优秀，英国剑桥大学的生物化学家 Kathryn Lilley 说。新的手段通过连合一再染色和成像周期（如CODEX和IBEX）能够正在单相通本中可视化数十到数百种象征卵白质。但纵然是这些多重手段也会怠忽大个别卵白质组。Lilley默示，质谱法能够帮帮已毕全面图像。

　　Lilley及其同事开荒了一系列基于质谱的亚细胞定位本事，统称为localization of organelle proteins by isotope tagging（LOPIT）。为了验证细胞图谱的图像分拨，磋贩子员操纵了一种称为hyperLOPIT的变体，该手段通过幼心地损害细胞，沿密度梯度分手其实质物，然后运用酶消化每个样本中的卵白质。接下来，他们运用分歧的同位素象征对每个样本举行象征，将它们从新组合，并运用串联质谱法领悟所得混淆物——这种定量手段能够帮帮他们识别、量化并将数千种卵白质从新分拨到其原始的亚细胞区室。

　　2022年，来自美国加利福尼亚州旧金山的陈·扎克伯格生物中央的 Manuel Leonetti，与德国慕尼黑的马克斯·普朗克生物化学磋商所的 Matthias Mann 及其同事协作，诈骗OpenCell项目天生了1,310种人类胚胎肾细胞系，每个细胞系都将基因编码的荧光卵白标签与分歧的卵白质方向协调。

　　Taipale指出，这种 “错义突变”（missense mutation）有时会使卵白质失活；而正在其他环境下，它会 “导致细胞搜集从新布线，导致卵白质进入差池的地点，并与差池的伙伴彼此感化”。正在这种环境下，显微镜数据的人为领悟显示，16%的已知或或者致病的变体也鸠集正在细胞中的差池地点，证明卵白质地点与疾病之间存正在相干。“我历来没念到这种环境如许遍及，” Taipale说。

　　实质上，癌症和神经退行性疾病中卵白质错位的表象 “宛若足够遍及，值得思考修复这种错位的手段，” 斯坦福大学的化学生物学家 Steven Banik 说。科学家们依然开荒出器械，磋商这些流程，要么通过从新组合分手的彼此感化伙伴，要么通过将症结因素远离到细胞的远端。目前，他们正测验诈骗这些音信为医疗带来利益。

　　比方，Banik和他的同事们创建了一种化学 “牵引装备”（tow hitch），称为靶向从新定位激活分子（TRAMs），它一端附着到一个运输卵白，另一端附着到指定的 “物品” 上。正在这种本事的一个示例中，Banik的团队运用了一种叫做FUS的RNA连合卵白动作 “物品”。FUS平日位于细胞核中，但正在某些神经退行性疾病（如肌萎缩性侧索硬化症）中，它或者正在神经元的细胞质中酿成有毒的颗粒。

　　即使赢得了这些发达，仍旧存正在着很多宏大的常识空缺——纵然是那些看似显而易见的题目。比方，人类卵白质组结果有多大？来自西北大学的卵白质生物化学家 Neil Kelleher 默示，因为基因剪接、翻译后打扮和折叠的变异，每个编码卵白质的基因或者会出现多种卵白质变体，每种变体或者拥有分歧的功用和地点，

　　Kelleher和他的协作家将这一平台称为 “卵白质变体成像质谱”（PiMS）；该平台可以以贴近几细胞的判袂率，正在机合层面上衡量数百种卵白质变体。正在一项对卵巢癌活检样本的领悟中，Kelleher及协作家发掘了303种正在矫健机合和肿瘤中表达分歧的卵白质变体。目前，他们正正在将判袂率提拔至单个细胞器的秤谌（如细胞核）。

　　2022年，Mann和他的同事们推出了一种平台，可以揭示单个细胞和机合中的卵白质变异。Mann默示，通过连合高判袂率显微镜、激光显微切割、AI和质谱领悟，深度视觉卵白质组学（deep visual proteomics，DVP）让用户可以正在显微镜下反省机合组织，切除特定类型的细胞，并一次性检测多达8,000种卵白质。

　　“卵白质组学准确揭示了这三种疾病中每种细胞类型的极度机造，” Mann说。特别是正在TEN的个人中，他们发掘与一种名为JAK-STAT的炎症信号通途合连的卵白质表达补充。JAK贬抑剂依然用于医疗如湿疹和类风湿性合节炎等炎症性疾病，于是该团队观察了这些已获批药物是否可以缓解TEN反响。正在临床前试验后，七位TEN患者承担了这种贬抑剂医疗；统统人正在医疗后 “均全愈出院”。

　　Angelo和同事诈骗他插足发觉的多重离子束遨游岁月成像（MIBI-TOF）质谱本事，从存档机合中绘造了多种图谱，席卷肿瘤、结核肉芽肿和母胎界面（maternal–fetal interface）样本。该本事运用金属象征抗体染色细胞，使样本特定地点的分子质地可被解读为卵白质漫衍的像素图像。Angelo默示，这类图谱可为病理学AI算法供应贵重的演练数据，但很多磋商者缺乏天生这些图谱的资源。

　　这项名为 ProteomEx 的本事诈骗一种凝胶基质，将机合样本膨胀至约原始长度的8倍（体积扩展约500倍），同时依旧卵白质间的相对隔绝，运用户无需腾贵的显微切割配置即可从方向区域检测约4,000种卵白质。原委优化后2.0版本FAXP本事，以至能够检测到来自单个细胞核的近2,400种卵白质。

　　多组学驱动的精准医学的转化落地，目前静心于基于卵白质谱本事的 AI+proteomics 的疾病生物象征物IVD试剂盒的开荒。